Nach monatelangem Einsiedlerleben in selbstgewählter Armut in der Umgebung von Assisi und der eigenhändigen Wiederherstellung der Kapelle Santa Maria degli Angeli, die er »Portiuncula« nannte, mit erbetteltem Baumaterial, begann Francesco im Jahre 1208 – gekleidet in eine grobe, mit einem Strick gegürtete Kutte – nach dem Vorbild Jesu als Wanderprediger durch die Lande zu ziehen und Gutes zu tun.
Anfangs erntete er nur Hohn und Spott, doch faszinierte sein tiefer Ernst, seine glühende Liebe zu Gott und zur Schöpfung, vor allem seine praktizierte Nächstenliebe immer mehr Menschen. Schon bald schlossen sich ihm junge Männer aller Gesellschaftsschichten an, die von ihm beeindruckt waren und ebenso leben wollten wie er. Bereits 1209 war die Schar auf ein Dutzend angewachsen und wurde von Francesco paarweise ausgesandt, um Kranke zu pflegen und den Menschen Mittelitaliens die Buße zu predigen, die Erneuerung des eigenen Lebens und die Erneuerung der Gesellschaft.
Um beim Volk und beim Klerus nicht als vagabundierende Sektierer zu gelten, verfasste Francesco für das Zusammenleben der Gemeinschaft eine nur aus einigen Worten des Neuen Testaments bestehende Regel: Nach der Botschaft Jesu »Willst du vollkommen sein, so geh hin, verkaufe, was du hast, und gib es den Armen« (Matthäusevangelium 9, 21) verlangte er von seinen Gefährten in erster Linie, allem Besitz zu entsagen und Gutes zu tun.